El fuego se desató en la madrugada del 2 de septiembre de 1666. Comenzó en la panadería de Thomas Farriner en Pudding Lane, poco después de la medianoche del domingo, y se extendió rápidamente. El uso de la principal técnica contra incendios de la época, la creación de cortafuegos por medio de demoliciones, fue retrasado debido a indecisiones del alcalde mayor de Londres. Para cuando fueron ordenadas las demoliciones a gran escala en la noche del domingo, el viento ya había convertido el fuego de la casa en una tormenta ígnea que venció tales medidas. El lunes, el fuego fue empujado al norte, el corazón de la ciudad. Comenzaron a producirse desórdenes en las calles por los rumores de que habían sido extranjeros quienes iniciaron los incendios. Las sospechas se centraron en los inmigrantes franceses y neerlandeses, enemigos de Inglaterra de la segunda guerra angloneerlandesa en curso; grupos fueron víctimas de linchamientos y violencia callejera.
El martes, el fuego se extendió por la mayor parte de la ciudad, destruyendo la catedral gótica de San Pablo y pasando el río Fleet para amenazar a la corte real en Whitehall, mientras los esfuerzos coordinados en la lucha contra el fuego se movilizaban simultáneamente. Se considera que la victoria sobre el incendio pudo haber sido por dos factores: se detuvieron los fuertes vientos del este y la guarnición de la Torre de Londres usó pólvora para crear cortafuegos efectivos para detener la extensión adicional del fuego hacia el este.
El número de muertos es desconocido, pero tradicionalmente se pensó que era relativamente pequeño, ya que solo se registraron seis muertes verificadas. Este razonamiento ha sido cuestionado recientemente porque no se documentaron las muertes de pobres y personas de clase media; además, el calor del fuego pudo haber incinerado a muchas víctimas sin dejar restos reconocibles. Una pieza de cerámica derretida en exhibición en el Museo de Londres encontrada por arqueólogos en Pudding Lane, donde comenzó el incendio, revela que la temperatura alcanzó 1250 [[LINK:EXTERNO|||https://es.wikipedia.org/wiki/%C2%B0C|||°C]].
